Táto písomná informácia pre používateľa sa pravidelne dopĺňa, pred použitím nového balenia si ju starostlivo prečítajte. Ak máte akékoľvek otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo farmaceuta.

CAMPTO40 mg/2 ml
CAMPTO 100 mg/5 ml
(irinotecani hydrochloridum trihydricum)

Infúzny koncentrát

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Pfizer Enterprises SARL, L-1855 Luxembourg, Luxembursko

Zloženie lieku
Liečivo: trihydrát irinotekaniumchloridu (irinotecani hydrochloridum trihydricum).
Infúzny koncentrát obsahuje 20 mg/ml trihydrátu irinotekaniumchloridu (čo zodpovedá 17,33 mg/ml irinotekanu).
Pomocné látky: sorbitol (sorbitolum), kyselina mliečna (acidum lacticum), voda na injekciu (aqua pro injectione). pH roztoku je upravené na hodnotu 3,5 hydroxidom sodným (natrii hydroxidum), kyselina chlórovodíková (na úpravu pH) pre liek v polypropylénových liekovkách
Jedna injekčná liekovka CAMPTO obsahuje 40 mg, 100 mg alebo 300 mg trihydrátu irinotekaniumchloridu.

Farmakoterapeutická skupina
Cytostatikum.

Charakteristika
Irinotekan je semisyntetický derivát camptothecinu. Jedná sa o antineoplastickú látku, ktorá pôsobí ako špecifický inhibítor DNA topoizomerázy I.

Klinické údaje

V monoterapii:
Do klinických štúdií fázy II/III bolo zaradených viac ako 980 pacientov pri trojtýždňovom dávkovacom režime s metastatickým kolorektálnym karcinómom, u ktorých zlyhala predchádzajúca chemoterapia s 5-fluorouracilom. Účinnosť lieku CAMPTO sa sledovala u 765 pacientov s dokumentovanou progresiou na terapii 5-FU v dobe zaradenia do štúdie (pozri tabuľku č.1 nižšie).

Tabuľka č.1: Účinnosť monoterapie CAMPTO u pacientov s dokumentovanou progresiou na terapii 5-FU v dobe zaradenia do štúdie




Fáza III

CAMPTO oproti podpornej liečbe
CAMPTO oproti 5-FU


CAMPTO

n=183
Podporná liečba
n=90

hodnoty p
CAMPTO

n=127
5FU

n=129

hodnoty p
Prežívanie po 6 mesiacoch
bez progresie (%)

NA

NA


33,5 *

26,7

p=0,03
Prežívanie po 12 mesiacoch (%)
36,2 *
13,8
p=0,0001
44,8 *
32,4
p=0,0351
Priemerné prežívanie
(stredná doba prežitia) (mesiace)
9,2 *
6,5
p=0,0001
10,8 *
8,5
p=0,0351
* Štatisticky signifikantný rozdiel
NA - nie je aplikovateľné

Do klinických štúdií fázy II bolo zaradených 455 pacientov, ktorí sa liečili v trojtýždňovom dávkovacom režime. Prežívanie po 6 mesiacoch bez progresie bolo 30% a priemerné prežívanie (stredná doba prežitia) bolo 9 mesiacov. Stredná doba do progresie ochorenia bola 18 mesiacov.

Ďalej bolo do nekomparatívnych štúdií fázy II zaradených 304 pacientov liečených v týždňovom dávkovacom režime dávkami 125 mg/m2 podávanými ako intravenózna infúzia trvajúca 90 minút počas 4 po sebe nasledujúcich týždňov, po ktorých nasledovala dvojtýždňová prestávka. V týchto štúdiách bola stredná doba do progresie ochorenia 17 týždňov a stredná doba prežitia 10 mesiacov. Podobný bezpečnostný profil sa pozoroval pri týždňovom dávkovacom režime u 193 pacientov pri počiatočnej dávke 125 mg/m2 v porovnaní s trojtýždňovým dávkovacím režimom. Stredná doba do objavenia sa prvej hnačkovitej stolice bola 11.deň.

V kombinovanej terapii:
Do klinického skúšania fázy III bolo zaradených 385 dovtedy neliečených pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom a to buď do dvojtýždňového režimu, alebo do týždňového režimu. V dvojtýždňovom režime sa v deň 1 podával liek CAMPTO v dávke 180 mg/m2 každé dva týždne a následne infúzia s kyselinou folínovou (200 mg/m2 ako intravenózna infúzia trvajúca 2 hodiny) a 5fluorouracilu (400 mg/m2 ako intravenózny bolus a ďalej 600 mg/m2 ako intravenózna infúzia trvajúca 22 hodín). V deň 2 sa podala rovnaká dávka kyseliny folínovej a 5-FU v rovnakom režime ako v deň 1.
V týždňovom liečebnom režime sa podával liek CAMPTO v dávke 80 mg/m2 a následne infúzia s kyselinou folínovou (500 mg/m2 ako intravenózna infúzia trvajúca 2 hodiny) a potom 5-fluorouracil (2 300 mg/m2 ako intravenózna infúzia trvajúca 24 hodín) po dobu 6 týždňov (to znamená, že sa jedná o 6 liečebných kúr, z ktorých každá sa podáva jedenkrát týždenne).

V kombinovanej liečbe sa použili dva rôzne vyššie uvedené liečebné režimy, účinnosť lieku CAMPTO sa vyhodnotila u 198 liečených pacientov (pozri tabuľku č.2 nižšie):
Tabuľka č. 2: Účinnosť CAMPTO v kombinovanej terapii



Kombinovaný režim
(n=198)
Týždňový režim
(n=50)
Dvojtýždňový režim
(n=148)

CAMPTO +5FU/FA
5FU/FA
CAMPTO +5FU/FA
5FU/FA
CAMPTO +5FU/FA
5FU/FA
Miera odpovede (%)
hodnoty p
40,8*

23,1*
51,2*
28,6*
37,5*
21,6*

p0,001
p=0,045
p=0,005
Stredná doba do progresie (mesiace)
hodnoty p
6,7



4,4
7,2
6,5
6,5
3,7

p0,001
NS
p=0,001
Stredná doba trvania odpovede (mesiace)
hodnoty p
9,3



8,8
8,9
6,7
9,3
9,5

NS
p=0,043
NS
Stredná doba trvania odpovede a stabilizácia (mesiace)
hodnoty p
8,6




6,2
8,3
6,7
8,5
5,6

p0,001
NS
p=0,003
Stredná doba do zlyhania liečby (mesiace)
hodnoty p
5,3




3,8
5,4
5,0
5,1
3,0

p=0,0014
NS
p0,001
Stredná doba prežitia (mesiace)
hodnoty p
16,8



14,0

19,2
14,1
15,6
13,0

p=0,028
NS
p=0,041
5FU: 5-fluorouracil
FA: kyselina folínová
NS: nie je signifikantné
* : podľa analýz jednotlivých protokolov

V týždňovom režime bola incidencia ťažkej hnačky takáto: 44,4 % u pacientov liečených liekom CAMPTO v kombinácii s 5FU/FA a 25,6 % u pacientov liečených samotným 5FU/FA. Incidencia ťažkej neutropénie (počet neutrofilov <500 buniek/mm3): u 5,8 % pacientov liečených liekom CAMPTO v kombinácii s 5FU/FA a u 2,4 % pacientov liečených samotným 5FU/FA. Naviac stredná doba do definitívneho zhoršenia celkového stavu bola signifikantne dlhšia v skupine liečenej liekom CAMPTO v kombinácii ako v skupine liečenej samotným 5FU/FA (p=0,046). Kvalita života sa v tejto štúdii fázy III hodnotila na základe dotazníku EORTC QLQ-C30. V skupine pacientov liečených liekom CAMPTO v kombinácii dochádzalo k definitívnemu zhoršeniu celkového stavu konštantne neskôr. Vývoj celkového zdravotného stavu a kvality života (Global Health Status/Quality of Life) bol o niečo lepší v skupine pacientov liečených liekom CAMPTO v kombinácii, aj keď nie signifikantne, čo poukazuje na to, že účinnosť lieku CAMPTO v kombinácii možno dosiahnuť bez ovplyvnenia kvality života.

Farmakokinetické / farmakodynamické údaje
Intenzita hlavných príznakov toxicity spojených s podávaním lieku CAMPTO (t.j. leukoneutropénia a hnačka) súvisí s expozíciou (AUC) materskej látky a metabolitu SN-38. V monoterapii sa zistila signifikantná korelácia medzi hematologickou toxicitou (pokles krvných buniek a neutrofilov v najhlbšom bode) alebo intenzitou hnačky a hodnotami AUC irinotekanu aj metabolitu SN-38.

Farmakokinetické vlastnosti
V štúdii fázy I so 60 pacientmi, s režimom dávok 30-minútovej intravenóznej infúzie 100 až 750 g/m2 každé 3 týždne, sa ukázalo, že irinotekan má dvojfázový alebo trojfázový eliminačný profil. Stredná hodnota klírensu plazmy bola 15 l/h/m2 a distribučný objem v ustálenom stave (steady state) (Vss) 157 l/m2. Priemerný plazmatický polčas prvej fázy trojfázového modelu bol 12 minút, druhej fázy 2,5 hodiny a polčas terminálnej fázy bol 14,2 hodiny. SN-38 preukázal dvojfázový eliminačný profil s priemerným polčasom terminálnej eliminácie 13,8 hodín. Na konci infúzie pri odporučenej dávke 350 mg/m2 bola priemerná hodnota vrcholu plazmatickej koncentrácie irinotekanu 7,7 g/ml a SN-38 56 ng/ml, zodpovedajúca plocha pod krivkou (AUC) mala hodnotu 34 g.h/ml v prípade irinotekanu a 451 ng.h/ml v prípade SN-38. Široká interindividuálna variabilita farmakokinetických parametrov sa všeobecne zistila len pri SN-38.
V klinickej štúdii fázy II sa uskutočnili populačné farmakokinetické analýzy irinotekanu u 148 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí boli liečení rôznym režimom a rôznymi dávkami . Farmakokinetické parametre zistené trojkompartmentovým modelom boli podobné ako štúdiách fázy I. Všetky štúdie ukázali, že expozícia irinotekanu (CPT-11) a SN-38 stúpa proporčne s podanou dávkou CPT-11; ich farmakokinetiky nezávisia od počtu predchádzajúcich cyklov a režimu podávania dávok.
Väzbovosť na plazmatické bielkoviny in vitro bola u irinotekanu približne 65 % a u SN-38 95 %. Štúdie hmotnostnej rovnováhy a metabolizmu s liekom označeným 14C ukázali, že viac ako 50 % intravenózne podanej dávky irinotekanu sa vylučuje v nezmenenej forme, 33 % stolicou hlavne cestou žlče a 22 % močom.

Sú dva spôsoby metabolizmu, každým z nich sa metabolizuje aspoň 12 % dávky:
Hydrolýza karboxylesterázou na účinný metabolit SN-38, SN-38 sa eliminuje prevažne glukuronidáciou, a ďalej žlčovou a renálnou exkréciou (menej ako 0,5 % dávky irinotekanu). Glukuronid SN-38 sa následne pravdepodobne hydrolyzuje v črevách.
Enzymatická oxidácia cytochrómu P450 3A, výsledkom ktorej je otvorenie vonkajšieho piperidínového cyklu a následná formácia APC (derivát kyseliny aminopentánovej) a NPC (primárny aminoderivát).
V plazme prevažuje nezmenený irinotekan, potom nasleduje APC, glukuronid SN-38 a SN-38. Signifikantnú cytotoxickú aktivitu má len SN-38.
U pacientov s bilirubiniémiou v intervale od 1,5 až po 3-násobok hornej hranice normy klesá klírens irinotekanu asi na 40 %. U týchto pacientov má dávka dávka 200 mg/m2 irinotekanu za následok takú plazmovú expozíciu lieku, ktorá je porovnateľná s expozíciou pri dávke 350 mg/m2 u pacientov s normálnymi pečeňovými parametrami.

Terapeutické indikácie

CAMPTO sa indikuje na liečbu pacientov s pokročilým kolorektálnym karcinómom:
v kombinácii s 5-fluorouracilom a kyselinou folínovou u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie na pokročilé ochorenie,
v monoterapii u pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba obsahujúca 5-fluorouracil.

Dávkovanie
Len pre dospelých. Infúzny roztok CAMPTO sa má podávať do periférnej alebo centrálnej žily.
Odporúčané dávkovanie

Monoterapia (pre pacientov s predchádzajúcou liečbou):
Odporúčaná dávka lieku CAMPTO je 350 mg/m2, podáva sa ako intravenózna infúzia trvajúca 3090 minút v trojtýždňových intervaloch.

Kombinovaná terapia (pre pacientov bez predchádzajúcej liečby):

Bezpečnosť a účinnosť lieku CAMPTO v kombinácii s 5-fluorouracilom (5-FU) a kyselinou folínovou (FA) sa potvrdila v nasledujúcom dávkovacom režime:

CAMPTO + 5-FU/FA vo dvojtýždňovom liečebnom režime:
Odporúčaná dávka lieku CAMPTO je 180 mg/m2, ktorá sa podáva každé dva týždne ako intravenózna infúzia trvajúca 30-90 minút, potom nasleduje infúzia s kyselinou folínovou a 5-fluorouracilom.

Úprava dávky
CAMPTO sa má podávať až po primeranej úprave všetkých nežiaducich účinkov na stupeň 0, prípadne 1, podľa hodnotenia NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a po úplnom ústupe hnačiek, ktoré sa objavili v súvislosti s liečbou.

Pri zahájení ďalšej infúzie v liečebnom režime sa má dávka lieku CAMPTO (prípadne 5-FU) znížiť podľa najhoršieho stupňa nežiaducich účinkov, ktorý sa pozoroval po podaní predchádzajúcej infúzie. Liečba sa má odložiť o 1 až 2 týždne, kým sa dostaví úprava nežiaducich účinkov spojených s liečbou. Pri nasledujúcich nežiaducich účinkoch sa má pristúpiť k zníženiu dávky lieku CAMPTO, prípadne 5FU, o 15-20%:
hematologická toxicita (neutropénia stupňa 4, febrilná neutropénia (neutropénia stupňa 3-4 a horúčka hodnotená stupňom 2-4), trombocytopénia a leukopénia (stupeň 4)),
nehematologická toxicita (stupeň 3-4).

Trvanie liečby
Liečba liekom CAMPTO má pokračovať do objektivizácie progresie alebo do príznakov neakceptovateľnej toxicity.

Špeciálne skupiny pacientov
Pacienti so zhoršenou funkciou pečene: v monoterapii: podmienkou pre úvodnú dávku lieku CAMPTO u pacientov s výkonnostným stavom (performance status)  2 sú hladiny krvného bilirubínu do 3-násobku hornej hranice normy (UNL). U pacientov s hyperbilirubinémiou a protrombínovým časom väčším ako 50% klesá klírens irinotekanu a preto sa zvyšuje riziko hematotoxicity. Znamená to, že u tejto populácie pacientov sa musí týždenne monitorovať kompletný krvný obraz.
U pacientov s hodnotou bilirubínu do 1,5-násobku hornej hranice normy (UNL) sa odporúča dávka lieku CAMPTO 350 mg/m2.
U pacientov s hodnotami bilirubínu v rozsahu 1,5 až 3-násobok UNL sa odporúča dávka lieku CAMPTO 200 mg/m2.
Pacienti s hodnotami bilirubínu nad 3-násobok UNL sa nemajú liečiť liekom CAMPTO.
O liečbe pacientov so zhrošenou funkciou pečene liekom CAMPTO v kombinácii nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Pacienti so zhoršenou funkciou obličiek: CAMPTO sa neodporúča podávať pacientom so zhoršenou funkciou obličiek, pretože v tejto skupine pacientov sa štúdie neuskutočnili.

Starší pacienti: U starších pacientov sa špecifické farmakokinetické štúdie neuskutočnili. Avšak vzhľadom k častejšiemu výskytu porúch fyziologických funkcií sa má v tejto skupine pacientov dávka starostlivo zvážiť. Táto populácia si vyžaduje intenzívnejší dohľad.

Kontraindikácie
chronické zápalové ochorenie čriev a/alebo črevná obštrukcia,
anamnéza ťažkých precitlivelostných reakcií na trihydrát irinotekaniumchloridu alebo na niektorú z pomocných látok, ktorú CAMPTO obsahuje,
tehotenstvo a dojčenie,
hladina bilirubínu >3-násobok hornej hranice normy,
ťažké poškodenie kostnej drene,
prítomnosť rizikových faktorov, najmä ak je výkonnostný stav pacienta podľa klasifikácie WHO (WHO performance status) >2,
súbežné podávanie s ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum) (pozri časť 4.5)

Špeciálne upozorenia
Podávanie lieku CAMPTO sa má obmedziť len na oddelenia špecializované na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom kvalifikovaného lekára v podávaní protinádorovej chemoterapie.

Pri danom charaktere a početnosti nežiaducich účinkov sa CAMPTO predpisuje len v nasledujúcich prípadoch, pričom možné terapeutické riziká musia byť vyvážené očakávaným prínosom liečby:
u pacientov s rizikovým faktorom, najmä u pacientov s výkonnostným stavom podľa WHO = 2,
v niekoľkých zriedkavých prípadoch, kedy sa dá predpokladať, že pacient nebude schopný dodržiavať odporúčania na zvládnutie nežiaducich účinkov liečby (potreba okamžitej a dlhodobej protihnačkovej liečby v kombinácii s vysokým prívodom tekutín pri výskyte neskorej hnačky). U týchto pacientov sa odporúča prísny dohľad v rámci hospitalizácie.
Ak sa CAMPTO podáva v monoterapii, obvykle sa používa trojtýždňový dávkovací režim. Avšak pre pacientov, ktorých možno bude treba prísnejšie sledovať alebo pre pacientov so špeciálnym rizikom ťažkej neutropénie, sa má zvážiť týždňový dávkovací režim.

Neskorá hnačka
Pacient musí byť poučený o riziku neskorej hnačky, ktorá sa vyskytuje po viac ako 24 hodinách po podaní lieku CAMPTO a potom kedykoľvek v období pred nasledujúcim cyklom. V monoterapii bol priemerný čas výskytu prvej hnačkovitej stolice na 5.deň po podaní infúzie lieku CAMPTO. Pacienti musia urýchlene informovať svojho lekára o jej výskyte a ten musí ihneď zahájiť príslušnú terapiu.
Zvýšené riziko hnačky je najmä u pacientov po predchádzajúcom ožarovaní brušnej alebo panvovej oblasti, u pacientov s počiatočnou hyperleukocytózou, u pacientov s výkonnostným stavom 2 a u žien. Pri nedostatočnej liečbe môže byť hnačka život ohrozujúcim stavom, najmä ak je sprevádzaná neutropéniou.
Akonáhle sa objaví prvá hnačkovitá stolica, pacient musí začať prijímať adekvátny objem tekutín s obsahom elektrolytov a súčasne teba okamžite zahájiť zodpovedajúcu protihnačkovú liečbu. Recept na túto protihnačkovú liečbu dostane pacient na oddelení, kde sa liek CAMPTO podával. Po prepustení z nemocnice si musí pacient vyzdvihnúť predpísané lieky, aby ich mal k dispozícii pre liečbu hnačky v momente, keď sa objaví. Pacient musí o objavení sa hnačky ihneď informovať svojho ošetrujúceho lekára alebo oddelenie.
V súčasnej dobe odporúčaná protihnačková liečba pozostáva z vysokých dávok loperamidu (prvá dávka 4 mg a potom 2 mg každé 2 hodiny). Táto liečba musí pokračovať ešte 12 hodín po poslednej hnačkovitej stolici a nemá sa upravovať. Tieto dávky loperamidu sa v žiadnom prípade nesmú podávať ani kratšie ako 12 hodín, ani dlhšie ako 48 po sebe nasledujúcich hodín, vzhľadom na riziko vzniku paralytického ilea.
V prípade hnačky spojenej s ťažkou neutropéniou (počet neutrofilov 500 buniek/mm3) je nutné k protihnačkovej liečbe naviac profylakticky podať širokospektrálne antibiotikum.

Okrem antibiotickej liečby sa na zvládnutie hnačiek odporúča aj hospitalizácia, ak sú:
hnačky spojené s horúčkou,
ťažké hnačky (vyžadujúce intravenóznu rehydratáciu),
hnačky pretrvávajúce aj po 48 hodinách od zahájenia terapie vysokými dávkami loperamidu.
Loperamid sa nemá podávať profylakticky, a to ani u pacientov, ktorí v predchádzajúcich cykloch neskorú hnačku mali.
Pacientom, ktorí mali ťažké hnačky po podaní lieku CAMPTO, sa odporúča v nasledujúcich cykloch znížiť dávku.

Hematológia
Počas liečby liekom CAMPTO sa vyžaduje pravidelné týždenné monitorovanie kompletného krvného obrazu. Pacient má byť poučený o riziku neutropénie a význame horúčky. Febrilnú neutropéniu (teplota >38°C a počet neutrofilov 1000 buniek/mm3) sa musí urgentne liečiť intravenóznym podávaním širokospektrálnych antibiotík a pacienta súčasne hospitalizovať.
Pacientom s anamnézou závažnej hematologickej toxicity sa v nasledujúcej infúzii odporúča dávku redukovať.
U pacientov s ťažkou hnačkou je zvýšené riziko infekcie a hematologickej toxicity. Pacientom s ťažkou hnačkou sa musí urobiť kompletný krvný obraz.

Poruchy pečene
Pred zahájením liečby a pred každým cyklom sa má urobiť vyšetrenie pečeňových testov. Pacienti s hladinou bilirubínu v rozsahu od 1,5 do 3-násobku hornej hranice normy (UNL) si vyžadujú týždenné monitorovanie kompletného krvného obrazu vzhľadom na pokles klírensu irinotekanu a zvýšené riziko hematotoxocity. Pre pacientov s hladinou bilirubínu 3-násobok UNL pozri časť Kontraindikácie.

Nauzea a vracanie
Pred každým podaním infúzie lieku CAMPTO sa odporúča profylaktická liečba antiemetikami. Nauzea a vracanie sa vyskytujú často. Pacienti s vracaním, ktoré je spojené s neskorou hnačkou, majú byť čo najskôr hospitalizovaní a musí sa zahájiť príslušná liečba.

Akútny cholinergný syndróm
Ak sa objaví akútny cholinergný syndróm (definuje sa ako skorá hnačka a rôzne ďalšie príznaky ako je potenie, abdominálne kŕče, slzenie, mióza a slinenie), má sa podať atropín sulfát (0,25 mg subkutánne), pokiaľ nie je z klinického hľadiska kontraindikovaný. Zvýšená opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s astmou. Pacientom, u ktorých sa už pozorovali príznaky akútneho a ťažkého cholinergného syndrómu, sa odporúča profylakticky podať atropín sulfát pred ďalšou infúziou lieku CAMPTO.

Poruchy dýchania
Rizikové faktory spájajúce sa s možnosťou vzniku pľúcnych infiltrátov sú: užívanie pneumotoxických liekov, rádioterapia a faktory stimulujúce kolónie.

Starší pacienti
Vzhľadom k zvýšenej frekvencii poklesu biologických funkcií u starších pacientov, najmä pečeňovej funkcie, má sa dávka lieku CAMPTO stanoviť u tejto populácie opatrne.

Pacienti s črevnou obštrukciou
Títo pacienti sa nesmú liečiť liekom CAMPTO až do vyriešenia ileózneho stavu.

Pacienti so zhoršenou funkciou obličiek
U tejto populácie sa štúdie neuskutočnili.

Iné
Keďže tento liek obsahuje sorbitol, je nevhodný pri dedičnej fruktózovej intolerancii. Zriedkavý výskyt zlyhania obliečiek a kardio-cirkulačného zlyhania s hypotenziou sa pozoroval u pacientov s dehydratáciou v súvislosti s hnačkou alebo s vracaním alebo u pacientov so sepsou.
U žien vo fertilnom veku je počas liečby a aspoň nasledujúce 3 mesiace po jej ukončení nevyhnutná účinná antikoncepcia.

Má sa vylúčiť súbežné podávanie irinotekanu so silným inhibítorom (napr. ketokonazol) alebo induktorom (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, ľubovník bodkovaný) CYP3A4 , pretože môže zhoršiť metabolizmus irinotekanu (pozri časť 4.5).

Liekové a iné interakcie
Nie je možné vylúčiť interakcie medzi irinotekanom a látkami blokujúcimi neuromuskulárny prenos. Keďže irinotekan má anticholinesterázovú aktivitu, môže predlžovať neuromuskulárnu blokádu vyvolanú suxamethoniom a môže antagonizovať neuromuskulárnu blokádu nedepolarizujúcich liekov.

Niekoľko štúdií preukázalo, že súčasné podanie antikonvulzív indukujúcich CYP3A (napr. karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín) vedie k zníženej expozícii irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a znížilo farmakodynamické účinky. Účinky týchto antikonvulzív sa prejavili poklesom v AUC SN-38 a SN-38G o 50% alebo viac. Okrem indukcie enzýmov cytochrómu P450 3A4 môže zvýšená glukuronidácia a zvýšená biliárna exkrécia zohrať úlohu v znížení expozície irinotekanu a jeho metabolitov.
Štúdia ukazuje, že súčasné podanie ketokonazolu spôsobilo pokles v AUC APC o 87% a zvýšenie AUC SN-38 o 109% v porovnaní so stavom, keď sa irinotekan podáva samotatne.
U pacientov, ktorí súčasne užívajú lieky známe ako inhibítori (napr. ketokonazol) alebo induktori (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín) liekového metabolizmu cytochrómu P450 3A4, treba zvýšiť opatrnosť. Súčasné podanie irinotekanu s inhibítorom/induktorom tejto metabolickej dráhy môže zhoršiť metabolizmus irinotekanu a treba sa mu vyhnúť (pozri časť 4.4).
V malej farmakokinetickej štúdii (n=5), v ktorej sa irinotekan v dávke 350 mg/m2 podával súčasne s ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum) v dávke 900 mg sa pozoroval pokles plazmových koncentrácií aktívneho metabolitu irinotekanu SN-38.
Ľubovník bodkovaný znižuje plazmové hladiny SN-38. Z toho vyplýva, že ľubovník bodkovaný sa nemá podávať s irinotekanom (pozri časť 4.3).

Súčasné podávanie 5-fluorouracilu/kyseliny folínovej v kombinovanom režime nemení farmakokinetiku irinotekanu.

Gravidita
Údaje o liečbe žien v období gravidity liekom CAMPTO nejestvujú.
U králikov a potkanov sa zistilo, že CAMPTO má embryotoxický, fetotoxický a teratogénny účinok. Preto sa CAMPTO nesmie podávať počas tehotenstva.

Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku musia byť poučené, že sa majú gravidite vyhnúť a o prípadnej gravidite okamžite informovať ošetrujúceho lekára.


Laktácia
U dojčiacich potkanov sa v mlieku detekoval označený 14C-irinotekan. Nie je známe, či sa irinotekan vylučuje aj do ľudského mlieka. Preto sa musí dojčenie počas terapie liekom CAMPTO prerušiť vzhľadom na možnosti nežiaducich účinkov u dojčených detí.

Oplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pacienti musia byť upozornení na možné závraty alebo poruchy zraku, ktoré sa môžu objaviť v priebehu 24 hodín po podaní lieku CAMPTO a poučení, že ak sa tieto príznaky vyskytnú, nemajú viesť vozidlo ani obsluhovať stroje.

Nežiaduce účinky
Pri sledovaní 765 pacientov, ktorým sa liek CAMPTO podával v odporúčanej dávke 350 mg/m2 v monoterapii a 145 pacientov liečených kombinovanou terapiou CAMPTO a 5-FU/ FA v dvojtýždňovom dávkovacom režime (odporúčaná dávka 180 mg/m2) sa zaznamenali nasledujúce nežiaduce účinky, ktoré sa hodnotili ako možno, či pravdepodobne súvisiace s podaním lieku CAMPTO.

Gastrointestinálne poruchy
Neskorá hnačka
Hnačka (ktorá sa objaví po viac ako 24 hodinách po podaní) predstavuje limitujúci faktor toxicity pre CAMPTO.

V monoterapii:
Ťažká hnačka sa vyskytla u 20% pacientov, ktorí dodržiavali odporúčania pre zvládnutie neskorej hnačky. Z hodnotiteľných cyklov sa ťažká hnačka vyskytla u 14%. Prvá hnačkovitá stolica sa objavila v priemere na 5.deň po infúzii lieku CAMPTO.

V kombinovanej terapii:
Ťažká hnačka sa vyskytla u 13,1% pacientov, ktorí dodržiavali odporúčania pre zvládnutie neskorej hnačky. Z hodnotiteľných cyklov sa ťažká hnačka vyskytla u 3,9%.

Zaznamenali sa menej časté prípady pseudomembranóznej kolitídy, v jednom prípade sa bakteriologicky dokázalo Clostridium difficile.

Nauzea a vracanie

V monoterapii:
Ťažké prípady nauzey a vracania sa vyskytli približne u 10 % pacientov, ktorí boli liečení antiemetikami.

V kombinovanej terapii:
Pozorovala sa nižšia incidencia závažnej nauzey a vracania (2,1 % nauzea, 2,8 % vracanie).

Dehydratácia
Často sa zaznamenali prípady závažnej dehydratácie v súvislosti s hnačkou alebo s vracaním.
Zriedkavý výskyt renálnej insuficiencie, hypotenzie alebo kardio-cirkulačného zlyhania sa pozoroval u pacientov s dehydratáciou v súvislosti s hnačkou alebo s vracaním.

Iné gastrointestinálne ochorenia
Pozorovala sa obstipácia spôsobená liekom CAMPTO alebo loperamidom
v monoterapii: u menej než 10 % pacientov,
v kombinovanej terapii: 3,4 % pacientov.
Vyskytli sa zriedkavé prípady intestinálnej obštrukcie, ileóznych stavov alebo gastrointestinálnej hemoragie a zriedkavé prípady kolitídy vrátane tyfilitídy, ischemickej a ulceróznej kolitídy. Zaznamenali sa zriedkavé prípady intestinálnej perforácie. Ďalšie menej závažné nežiaduce účinky sú anorexia, abdominálna bolesť a mukozitída.

Krvné poruchy
Neutropénia predstavuje toxický účinok limitujúci dávku. Neutropénia bola reverzibilná a nekumulatívna; stredná doba na dosiahnutie maximálneho poklesu bola 8 dní, bez ohľadu na to, či išlo o monoterapiu alebo kombinovanú terapiu.

V monoterapii:
Neutropénia sa pozorovala u 78,7 % pacientov, z toho ťažká (počet neutrofilov <500 buniek/mm3) bola u 22,6 % pacientov. Z hodnotiteľných cyklov v 18 % počet neutrofilov poklesol na hodnoty <1000 buniek/mm3, z toho v 7,6 % bol počet neutrofilov <500 buniek/mm3.
Úplná úprava sa zvyčajne dosiahla do 22.dňa.
Febrilná neutropénia sa zaznamenala u 6,2 % pacientov a v 1,7 % cyklov.
Infekčné komplikácie sa vyskytli približne u 10,3% pacientov (2,5 % cyklov) a u 5,3 % pacientov (1,1 % cyklov) boli spojené s ťažkou neutropéniou. V dvoch prípadoch viedli k úmrtiu.
Anémia sa pozorovala u 58,7 % pacientov (8 % malo hodnotu hemoglobínu < 8 g/dl a 0,9 % malo hodnotu hemoglobínu < 6,5 g/dl).
Trombocytopénia (<100000 buniek/mm3) sa zistila u 7,4% pacientov a v 1,8 % cyklov, pričom u 0,9 % pacientov a v 0,2 % cyklov bol počet trombocytov  50000 buniek/mm3. Takmer u všetkých pacientov došlo k úprave do 22.dňa.

V kombinovanej terapii:
Neutropénia sa pozorovala u 82,5 % pacientov, z toho ťažká (počet neutrofilov < 500 buniek/mm3) bola u 9,8 % pacientov.
Z hodnotiteľných cyklov v 67,3% poklesol počet neutrofilov na hodnoty < 1000 buniek/mm3, z toho v 2,7 % bol počet neutrofilov < 500 buniek/mm3.
Úpná úprava sa zvyčajne dosiahla v rozpätí 7-8 dní.
Febrilná neutropénia sa zaznamenala u 3,4 % pacientov a v 0,9 % cyklov.
Infekčné komplikácie sa vyskytli približne u 2 % pacientov (0,5 % cyklov) a u 2,1 % pacientov (0,5 % cyklov) boli spojené s ťažkou neutropéniou. V jednom prípade viedli k úmrtiu.
Anémia sa zaznamenala u 97,2 % pacientov (2,1 % s hodnotou hemoglobínu < 8 g/dl).
Trombocytopénia (< 100000 buniek/mm3) sa zistila u 32,6 % pacientov a v 21,8 % cyklov. Nepozoroval sa žiadny prípad ťažkej trombocytopénie ( 50000 buniek/mm3).

V postmarketingovom sledovaní sa vyskytol jeden prípad periférnej trombocytopénie s antitrombocytovými protilátkami.

Infekcia a nákaza
Zriedkavý výskyt zlyhania obličiek a kardio-cirkulačného zlyhania s hypotenziou sa pozoroval u pacientov v súvislosti so septickým stavom.

Všeobecné poruchy a reakcie v mieste infúzie
Akútny cholinergný syndróm
Ťažký, prechodný, akútny cholinergný syndróm sa pozoroval u 9% pacientov v monoterapii a u 1,4% pacientov v kombinovanej terapii. Hlavné príznaky sa definovali ako včasná hnačka a rôzne iné príznaky, ako sú abdominálna bolesť, konjuktivitída, rinitída, hypotenzia, vazodilatácia, potenie, zimnica, nevoľnosť, závraty, poruchy zraku, mióza, slzenie a zvýšené slinenie, vyskytujúce sa v priebehu prvých 24 hodín po podaní infúzie lieku CAMPTO. Tieto príznaky vymiznú po podaní atropínu.

Ťažká asténia sa objavila u menej ako 10 % pacientov liečených monoterapiou a u 6,2 % pacientov liečených kombinovanou terapiou. Príčinná súvislosť s podávaním lieku CAMPTO sa jasne nepreukázala.
U 12% pacientov liečených monoterapiou a u 6,2% pacientov liečených kombinovanou terapiou sa vyskytla horúčka bez dôkazu infekcie a bez sprievodnej ťažkej neutropénie. Pozorovali sa mierne kožné reakcie v mieste aplikácie infúzie, aj keď menej často.

Poruchy srdca
Zaznamenali sa zriedkavé prípady hypertenzie počas infúzie alebo po jej podaní.

Poruchy dýchania
Zriedkavo sa zaznamenala intersticiálna pneumónia a pneumonitída prejavujúca sa formou pľúcnych infiltrátov. Vyskytli sa včasné účinky ako napríklad dyspnoe.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi často sa vyskytla reverzibilná alopécia. Zaznamenali sa mierne kožné reakcie, aj keď menej často.

Poruchy imunitného systému
Zaznamenali sa menej časté mierne alergické reakcie, ale aj zriedkavé prípady anafylaktických/anafylaktoidných reakcií.

Poruchy kostrového svalstva
Vyskytli sa včasné účinky ako napríklad svalové sťahy alebo kŕče a parestézie.

Laboratórne testy
V monoterapii sa pozoroval prechodný a mierny až stredný vzostup sérových hladín transamináz (u 9,2 % pacientov), alkalickej fosfatázy (8,1 %), prípadne bilirubínu (1,8 % pacientov) bez známok metastáz v pečeni alebo progresie pečeňových metastáz.
U 7,3 % pacientov sa vyskytlo prechodné mierne až stredné zvýšenie sérových hladín kreatinínu.
V kombinovanej terapii sa pozorovali prechodné sérové hladiny (stupeň 1 a 2) ALT (u 15 % pacientov), AST (u 11 % pacientov), alkalickej fosfatázy (u 11 % pacientov) alebo bilirubínu (u 10 % pacientov) bez známok metastáz v pečeni alebo progresie pečeňových metastáz. Iba u 1 % pacientov došlo k zvýšeniu bilirubínu na prechodný stupeň 3, transaminázy (AST, ALT, ALP) tento stupeň toxicity nedosiahli. Stupeň 4 sa nepozoroval v žiadnych sledovaných parametroch..
Veľmi zriedkavo sa zaznamenal vzostup amylázy alebo lipázy.
Vyskytli sa zriedkavé prípady hypokaliémie, väčšinou súviseli s hnačkou a vracaním.

Poruchy nervového systému
V postmarketingových záznamoch sa v súvislosti s infúziami lieku CAMPTO veľmi zriedkavo vyskytli prechodné poruchy reči.

Predávkovanie
Jestvujú záznamy o predávkovaní dávkami do približne dvojnásobku odporúčanej terapeutickej dávky, čo môže byť fatálne. Najvýraznejšími nežiaducimi účinkami, ktoré sa zaznamenali, sú ťažká neutropénia a ťažká hnačka. Pre CAMPTO nie je známe antidotum. Nevyhnutná je maximálna podporná starostlivosť na zabránenie dehydratácie následkom hnačky a na liečbu akýchkoľvek infekčných komplikácií.

Varovanie
Nepoužívať do dátume exspirácie, ktorý je uvedený na papierovej skladačke a na štítku injekčnej liekovky.

Balenie

CAMPTO 40 mg/2 ml:
1 alebo 5 sklenených injekčných liekoviek
1 plastová injekčná liekovka cytosafe

CAMPTO 100 mg/5 ml
1 alebo 5 sklenených injekčných liekoviek
1 plastová injekčná liekovka cytosafe

CAMPTO 300 mg/15 ml:
1 plastová injekčná liekovka cytosafe


Uchovávanie a čas použiteľnosti
Uchovávajte pri teplote do 25°C. Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred svetlom.
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.Pre uzavreté injekčné liekovky je čas použiteľnosti 36 mesiacov.
Roztok CAMPTO sa má použiť ihneď po nariedení, pretože neobsahuje žiadnu antibakteriálnu konzervačnú látku. Ak sa rozpustenie a nariedenie uskutočňuje za prísnych aseptických podmienok (napr. v laminárnom boxe), musí sa použiť roztok CAMPTO (to znamená ukončiť infúziu) do 12 hodín pri izbovej teplote alebo do 24 hodín pri uskladnení pri teplote 2-8°C po prvom otvorení.

Nasledujúce podmienky sa vzťahujú na liek v plastovej injekčnej liekovke. Roztok CAMPTO je kompatibilný s infúznymi roztokmi (0,9°% (w/v) roztok chloridu sodného a 5 % (w/v) roztokom glukózy) až do 28 dní, ak sa uchováva v LDPE alebo PVC obaloch pri 5 °C alebo pri 30 °C/relatívnej vlhkosti a chráni pred svetlom. Ak je vystavený svetlu, kompatibilita sa udáva do 3 dní.

Aby sa znížilo mikrobiologické riziko, odporúča sa však aby sa infúzne roztoky pripravili bezprostredne pred použitím a infúzia sa podala čo najskôr po príprave. Ak sa nepodá okamžite, čas uchovávania a podmienky pred použitím sú na zodpovednosti používateľa a za normálnych podmienok by nemali presiahnuť 24 hodín pri 2 °C až 8 °C, ak rekonštitúcia/riedenie neprebehli za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Inkompatibility
Nie sú známe. Nemiešajte s inými liekmi.

Návod na použitie a zaobchádzanie s liekom
Rovnako ako pri iných antineoplastikách aj pri príprave i zaobchádzaní s liekom CAMPTO sa vyžaduje zvýšená opatrnosť. Vyžaduje sa používať okuliare, masku a rukavice a dodržiavať pravidlá pre bezpečnú prácu s cytostatikami.
Ak príde pokožka do kontaktu s roztokom CAMPTO alebo s infúznym roztokom, okamžite starostlivo umyte postihnuté miesto vodou a mydlom. Ak prídu do kontaktu s roztokom CAMPTO alebo s infúznym roztokom sliznice, ihneď ich opláchnite vodou.

Príprava intravenóznej infúzie:
Roztok CAMPTO sa má pripraviť asepticky, čo platí rovnako pre každý intravenózny liek.
Ak spozorujete akýkoľvek precipitát v injekčnej liekovke alebo po nariedení, liek sa musí zlikvidovať podľa štandardných postupov, ktoré sa vyžadujú pri cytostatikách.
Za aseptických podmienok aspirujte požadovaný objem roztoku CAMPTO z injekčnej liekovky kalibrovanou injekčnou striekačkou a vstreknite ho do 250 ml infúzneho vaku alebo fľaše s obsahom 0,9 %-ného fyziologického roztoku alebo 5 %-ného roztoku glukózy. Roztok opatrne premiešajte otáčaním vaku alebo fľaše v ruke.

Likvidácia materiálu
Všetok materiál použitý pri riedení a podávaní je nutné zlikvidovať podľa pravidiel štandardných nemocničných postupov, ktoré sa vyžadujú pri cytostatikách.

Dátum poslednej revízie textu
December 2007