PRÍLOHA č.2. k Rozhodnutiu o  predĺžení registrácie ev.č. 2879/2005
Príloha č. 3. K ROZHODNUTIU o zmene registrácie ev. č. 2106/4066
Príloha č. 2. K Notifikácii registrácie ev. č. 2767/2005
Príloha č. 3. K Notifikácii registrácie ev. č. 2108/01962



Písomná informácia pre používateľa

Alexan 100 mg/5 ml
Alexan 500 mg/10 ml
Alexan 1000 mg/20 ml
Alexan 2000 mg/40 ml
(cytarabinum)
injekčný roztok

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG,
A-4866 Unterach, Rakúsko

Zloženie lieku
Alexan 100 mg/5 ml: Liečivo: 5 ml injekčného roztoku obsahuje 100 mg cytarabinum (cytarabínu)
Pomocné látky pro Alexan 100mg/5ml: acidum lacticum (kyselina mliečna), natrii lactas (nátriumlaktát), natrii chloridum (chlorid sodný), aqua ad iniectabilia (voda na injekciu).

Alexan 500 mg/10 ml: Liečivo: 10 ml injekčného roztoku obsahuje 500 mg cytarabinum (cytarabínu)
Alexan 1000 mg/20 ml: Liečivo:20 ml injekčného roztoku obsahuje 1000 mg cytarabinum (cytarabínu)
Alexan 2000 mg/40 ml: Liečivo:40 ml injekčného roztoku obsahuje 2000 mg cytarabinum (cytarabínu)
Pomocné látky pro Alexan 500mg/10ml, 1000mg/20ml a 2000mg/40ml: acidum lacticum (kyselina mliečna), natrii lactas (nátriumlaktát), aqua ad iniectabilia (voda na injekciu).

Farmakoterapeutická skupina
cytostatikum zo skupiny antimetabolitov

Charakteristika
Cytarabín je prijímaný nádorovými bunkami. Jeho aktívny metabolit cytarabín-trifosfát vyvoláva v bunkách v závislosti od koncentrácie cytostatický alebo cytotoxický efekt. Tým sa inhibuje (potláča) rast nádoru.

Indikácie

Alexan je indikovaný v kombinácii s inými cytostatikami v obvyklých dávkach na:
indukciu remisie, konsolidačnú a udržiavaciu terapiu akútnej nelymfocytovej leukémie dospelých pacientov a detí,
indukciu remisie a konsolidačnú akútnu lymfoblastickú leukémiu dospelých pacientov a detí,
intratekálnu profylaxiu a liečenie leukemických infiltrácií centrálneho nervového systému,
liečbu non-hodgkinových lymfómov stredného a vysokého stupňa malignity v dospelom veku,
liečbu non-hodgkinových lymfómov v detskom veku,
liečbu blastového zvratu chronickej myeloickej leukémie.

Vysokodávková terapia na:
refraktérne non-hodgkinové lymfómy ,
refraktérne akútne nelymfocytové leukémie,
refraktérne akútne lymfoblastické leukémie,
recidívy akútnych leukémií,
leukémie so zvláštnym rizikom,
sekundárne leukémie po predchádzajúcej chemoterapii a/alebo ožarovaní,
manifestné leukémie po transformácii preleukémií,
konsolidácie remisie akútnej nelymfocytovej leukémie u osôb mladších ako 60 rokov,
blastový zvrat chronickej myeloickej leukémie.

Kontraindikácie

Alexan sa nesmie používať:
pri precitlivenosti na cytarabín alebo na niektorú z ďalších zložiek lieku
pri nedostatku bielych krviniek a/alebo krvných doštičiek, ktoré nie sú podmienené nádorovým ochorením

Alexan by sa nemal používať:
u pacientov starších ako 60 rokov - vysokodávková terapie cytarabínom sa má uskutočniť iba po osobitnom zhodnotení rizík
počas tehotenstva, v prípade, že je nevyhnutná liečba počas laktácie, treba dojčenie ukončiť

Nežiaduce účinky
Nežiaduce účinky vyvolané cytarabínom sú priamo závislé od dávkovania, spôsobu užívania a od dĺžky liečby.

Hematopoetický systém :
Najzávažnejší nežiaduci účinok Alexanu je útlm kostnej drene. Zmeny krvného obrazu (leukopénie, trombocytopénie, anémie, megaloblastóza) sa vyskytujú v závislosti od dávky, pri štandardných dávkach sa vyskytuje leukopénia s najnižšími hodnotami v 12. až 24. dni liečby.
Vysokodávková terapia je spojená so značnou myelotoxicitou.

Gastrointestinálny trakt:
Gastrointestinálne poruchy vo forme nevoľností a vracania sú veľmi časté. Okrem toho môže dôjsť k zmenám sliznice zažívacieho traktu s ulceráciami, črevným emfyzémom a infekciám. To môže viesť k črevnej nekróze a k nekrotizujúcej kolitíde.
So zápalom a ulceráciou sliznice (orálnej, análnej) sa musí počítať predovšetkým pri liečení vysokými dávkami, čo môže viesť k závažným vznikom hnačiek so zodpovedajúcou stratou kália a bielkovín. Osobitne pri vysokodávkovej terapii dochádza ojedinelo k črevnej nekróze s ileom a peritonitídou.

Koža a kožné adnexy:
Toxicky podmienené kožné reakcie vo forme makupopulózneho exantému, erytrodermie alebo erytém je možné zaznamenať už po zvyčajných dávkach. Okrem toho sa môže vyskytovať alopécia.
Po vysokodávkovanom cytarabíne sa až u 75% pacientov objavuje generalizovaný erytém niekedy s tvorbou pľuzgierov a deskvamácií. Môžu sa vyskytnúť pálivé afekcie na dlaniach a chodidlách.

Nervový systém:
Centrálne nervové poruchy sú pozorované prevažne po vysokodávkovej terapii, väčšinou vo forme cerebrálnych (cerebelárnych porúch) nystagmus, dyzartrie, ataxie, stavy zmätenosti) bolesti hlavy, poruchy myslenia, somnolencia, letargia, kóma, kŕče a anorexia. Pri celkových dávkach pod 36 g cytarabínu/m2 povrchu tela sú toxické reakcie CNS zriedkavé. Predispozičné faktory sú vysoký vek, pečeňová a obličková insuficiencia, predchádzajúca liečba CNS (ožiarenie, intratekálna aplikácia cytostatík) a abusus alkoholu. Centrálne nervové poruchy sú väčšinou reverzibilné.
Po intratekálnej aplikácii Alexanu dochádza ojedinelo k nevoľnosť, vracaniu, bolestiam hlavy a/alebo k horúčke. Tieto ťažkosti môžu byť tiež vyvolané ako následné stavy po lumbálnej punkcii. Symptómy sú väčšinou mierne a reverzibilné. Pri intratekálnej aplikácii dávok cytarabínu viac ako 30 mg/m2 povrchu tela dochádza často k neurotoxickým reakciám. Kumulatívne neurotoxicity sa môžu objavovať po podaní dávok v krátkych intervaloch.

Boli popísané zriedkavé prípady nekrotickej leukoencefalopatie, paraplegie a oslepnutie po intratekálnej aplikácii cytarabínu. Bezpodmienečne treba zamedziť intratekálnej aplikácii benzylalkoholu alebo iných prísad do rozpúšťadiel.

V jednotlivých prípadoch boli popísané poškodenia periférnych nervov po vysokodávkovanom cytarabíne, rovnako ako výskyt oneskorenej progresívnej paralýzy.

Pohybový aparát:
Občas bola pozorovaná myalgia a/alebo artralgia v oblasti šije a dolných končatín po vysokodávkovanom cytarabíne. Bola tiež pozorovaná rabdomyolýza.

Zmyslové orgány:
Očné ťažkosti vo forme konjunktivitídy, keratitídy, fotofóbie, pálenia očí, slzných a zrakových ťažkostí sú pozorované v závislosti od dávky u 25 až 80% pacientov pri vysokodávkovej liečbe. V ťažkých prípadoch dochádza k hemoragickej konjunktivitíde a ulceróznej keratitíde. Častým vyplachovaním očí alebo profylaktickým užívaním očných kvapiek s kortikoidmi možno zamedziť vzniku ťažkostí resp. ťažkosti poľavia.

Pečeň a podžalúdková žľaza:
Poškodenie funkcie pečene s nárastom cholestatických enzýmov a hyperbilirubinémie je pozorovaný u 25 až 50% pacientov s vysokodávkovou liečbou. Boli popísané jednotlivé prípady výskytu trombózy pečeňových vén (Budd-Chiari syndróm) .
Pri vysokodávkovej terapii cytarabínom bol zaznamenaný výskyt pankreatitídy.

Pľúca:
Zriedkavo po štandardných dávkach a u 10 až 30% pacientov po vysokých dávkach cytarabínu boli pozorované pľúcne edémy z dôvodu zvýšenej permeability alveolárnych kapilár. Tieto pľúcne komplikácie sú väčšinou reverzibilné. Môžu sa vyskytnúť ťažkosti pri dýchaní.
U pacientov, ktorí dostali stredné dávky (1 g cytarabínu /m2 povrchu tela) a zároveň i iné cytostatiká, došlo v 10 z 52 prípadov k difúznej intersticiálnej pneumónii. Nebolo však možné zistiť kauzálnu súvislosť s cytarabínovou liečbou.

Srdce a obeh:
Boli popísané nežiaduce účinky na srdcový sval (akútna perikarditída a prechodné poruchy srdcového rytmu).

Obličkové a močové cesty:
Pri vysokodávkovej terapii s cytarabínom bol u 5% až 20% pacientov pozorovaný nárast kreatinínu v sére, nebola však preukázaná jasná súvislosť s liečbou cytarabínom.
Pri masívnom rozpade buniek musí byť začatá liečba na zamedzenie urátovej nefropatie.

Ostatné nežiaduce účinky:
V jednotlivých prípadoch bol pozorovaný po vysokodávkovanom cytarabíne syndróm inadekvátnej sekrécie adiuretinínu, imunosupresia, sepsa, tromboflebitída, hemoragia.
Horúčka sa vyskytuje u 20% až 50% pacientov, ktorí absolvovali vysokodávkovú terapiu.
Veľmi zriedkavé sú alergické reakcie typu urtikárie, anafylaxia.

Cytarabínový syndróm:
Cytarabínový syndróm sa vyznačuje horúčkou, myalgiami, bolesťami v kostiach, príležitostne bolesťami v hrudi, makulopapulóznym exantémom, konjunktivitídou a nevoľnosťou. Symptómy sa vyskytnú obvykle 6 až 12 hodín po aplikácii. Pri profylaxii tohto syndrómu sa preukázali ako účinné kortikosteroidy.

Interakcie
Je možné očakávať zvýšenú toxicitu pri súčasnej liečbe s inými pre kostnú dreň toxickými liečebnými postupmi (osobitne iné cytostatiká, ožarovanie).
Ukázalo sa, že antimykotická aktivita flucytozínu môže byť zastavená cytarabínom.

Dávkovanie a spôsob podávania

A)Indukcia remisie pri akútnej leukémii:
Obvyklé dávky na indukciu remisie predstavujú 100 až 200 mg cytarabínu/m2 povrchu tela denne, najčastejšie ako kontinuálna intravenózna infúzia alebo ako krátka infúzia podávaná 5 až 10 dní.

B)Udržiavacia liečba remisie:
Dávkovanie na udržanie remisie je väčšinou spojené s aplikáciou 70 až 200 mg cytarabínu/m2 povrchu tela na deň. Podáva sa ako rýchla intravenózna injekcia alebo subkutánna injekcia 5 po sebe nasledujúcich dní v 4 týždňových intervaloch.

C)Liečba non-hodgkinových lymfómov:

Dospelí pacienti:
V tejto indikácii sa odporúčajú vhodné polychemoterapeutické schémy, napr. PROMACE-CYTABOM. Dávkovanie cytarabínu je 300 mg/m2 povrchu tela vždy v 8. deň momentálne prebiehajúceho terapeutického cyklu.

Deti:
Cytarabín sa užíva pri non-hodgkinových lymfómoch v detskom veku v závislosti od štádia ochorenia a od histologického typu v rámci rozdielnych terapeutických protokolov v rôznych dávkach.

Nižšie uvedené protokoly a dávkovania predstavujú výber účinných kombinovaných terapií podľa súčasného stavu vedeckých poznatkov. Podrobnosti sú uvedené v špeciálnej odbornej literatúre.

150 mg cytarabínu/m2 povrchu tela ako jednohodinová intravenózna infúzia podaná vždy po 12 hodinách 4. a 5. deň, označeného v tomto protokole ako blok A príp. blok AA" terapeutického úseku (dovedna 4 intravenózne infúzie), v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi (BFM-protokoly pre B-bunkové lymfómy v štádiu II. a III. príp. IV.).

75 mg cytarabínu/m2 povrchu tela v 31 až 34 deň, 38 až 41 deň, 45 až 48 a 52 až 55 deň indukovaná terapia, v kombinácii s inými cytostatikami (BFM-protokol pre non-B-lymfómy v štádiu I. a II.).

E)Vysokodávková terapia
Vysokodávková terapia sa najčastejšie vykonáva v dávke 1 až 3 g cytarabínu/m2 povrchu tela ako intravenózna infúzia počas 1 až 3 hodín, s 12 hodinovým intervalom medzi dávkami, 4 až 6 dní.

F)Intratekálna terapia:
Intratekálna terapia sa vykonáva v dávkach od 5 do 30 mg cytarabínu/m2 povrchu tela, podáva sa jednorázovo každé dva dni až 7 dní. Spravidla z dôvodu nebezpečnej kumulatívnej neurotoxicity nemá byť interval dávok pri intratekálnej aplikácii kratší než 3 až 5 dní. Dávky a intervaly sú závislé od klinického stavu. Bežne sa podáva 30 mg cytarabínu / m2 povrchu tela každé 4 dni.

Alexan sa podáva najčastejšie v rámci polychemoterapie (kombinácia s inými cytostatickými látkami). Alexan môže byť podaný iba ako intravenózna, intramuskulárna, subkutánna a intratekálna injekcia alebo ako infúzia.

Intramuskulárne a subkutánne podávanie sa spravidla používa iba pri remisii udržiavacej terapii.

Pri obličkovej a pečeňovej insuficiencii nie sú nutné redukcie dávok.

Pri vysokodávkovej terapii treba pri stanovení dávok zohľadniť zvýšené vzniku rizík komplikácií v oblasti centrálneho nervového systému.

Cytarabín je hemodialyzovateľný. U dialyzovaných pacientov sa Alexan nemá podávať bezprostredne pred alebo počas dialýzy.

Na prípravu infúzneho roztoku môže slúžiť izotonický roztok chloridu sodného alebo 5% roztok glukózy.

Pri použití perfuzoru (infúznej pumpy) možno Alexan podávať nezriedený.
Alexan možno podávať intratekálne, lumbálne alebo ventrikulárne. Odporúča sa odobrať 5 až 8 ml likvoru, zmiešať ho s infúznym roztokom v injekčnej striekačke a pomaly reinjektovať. Systémová toxicita sa pri tomto podaní neočakáva.

Pri príprave a podávaní musia byť dodržané zásady bezpečnosti pri práci s cytostatikami.

Dĺžku užívania určí ošetrujúci lekár v závislosti od diagnózy.

Alexan - injekčné liekovky sú určené na jednorázové použitie.

Špeciálne upozornenia
Pri liečbe Alexanom sa môže vyskytnúť nevoľnosť a vracanie, a tým môže nepriamo ovplyvniť spôsobilosť riadiť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje.
Cytarabín - liečivo Alexanu môže škodlivo pôsobiť na plod a má teratogénne vlastnosti. Alexan nie je preto vhodné používať počas gravidity. Pri vitálnej indikácii gravidnej pacientky by sa malo uskutočniť lekárske konzílium o riziku škodlivých účinkov pre dieťa spojených s liečbou matky. Ženám sa počas liečby Alexanom neodporúča otehotnieť.
V prípade, že pacientka otehotnie počas liečby, je potrebné využiť genetické hodnotenia a testy .
Nie je známe, či cytarabín prechádza do materského mlieka, a taktiež nie sú známe jeho možné nežiaduce účinky na dojčatá. Alexan sa preto nesmie podávať počas obdobia laktácie.
Chronické predávkovanie môže viesť k značnému útlmu kostnej drene, okrem iného s masívnou hemoragiou a život ohrozujúcimi infekciami, a neurotoxicite. Myelotoxicita cytarabínu určuje dávky. Už v rámci vysokodávkovej terapie musí byť pri kumulatívnej celkovej dávke od cca. 18 do 36 g cytarabínu na cyklus liečby počítané s ťažkým toxickým postihnutím kostnej drene až myeloftíziou, ktorá sa úplne prejaví po 1 až 2 týždňoch. Tieto stavy sú priamo závislé od dávky a veku, klinického stavu a od rezervy kostnej drene pacienta, ako i od paralelnej myelotoxickej dodatkovej terapii. Pri podozrení z predávkovania sa po dlhšej dobe musia vykonávať časté kontroly krvného obrazu.
Cytarabín je hemodialyzovateľný. O účinnosti pri predávkovaní však nie sú žiadne informácie.

Terapia pri predávkovaní:
Pretože účinné antidotum nie je známe, je pri aplikácii namieste zvýšená opatrnosť. Pri predávkovaní je nevyhnutné vykonať vhodné podporné opatrenia (napr. transfúziu krvi, terapiu antibiotikami). Pri ťažkom predávkovaní pri intratekálnej aplikácii je nutné okamžite vykonať výmenu mozgovomiechového moku izotonickým roztokom chloridu sodného.

Varovanie
Alexan sa nesmie používať po uplynutí času použiteľnosti vyznačenom na obale.

Balenie
Alexan 100 mg/5 ml: 10 injekčných liekoviek po 5 ml s obsahom 100 mg cytarabínu
Alexan 500 mg/10 ml: 1 injekčná liekovka po 10 ml s obsahom 500 mg cytarabínu
Alexan 1000 mg/20 ml: 1 injekčná liekovka po 20 ml s obsahom 1000 mg cytarabínu
Alexan 2000 mg/40 ml: 1 injekčná liekovka po 40 ml s obsahom 2000 mg cytarabínu

Uchovávanie
Uchovávajte v suchu, pri teplote do 25°C. Chráňte pred svetlom.
Preukázaná chemická a fyzikálna stabilita prípravku po prvom otvorení je 28 dní, pri uchovávaní v chladničke (2-8°C), chrániť pred svetlom. Maximálna doba použiteľnosti prípravku po nariedení vo fyziologickom roztoku je 28 dní, pri uchovávaní v chladničke (2-8°C), chrániť pred svetlom.
Z hľadiska chemickej a fyzikálnej stability a mikrobiologického hľadiska je žiaduce, aby bol nariedený roztok spotrebovaný čo najrýchlejšie.
Uschovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Dátum poslednej revízie
marec 2008